Nekroptose - RIP3-abhängige Regulierte Nekrose

Die Nekroptose ist definiert als RIP3-abhängige Regulierte Nekrose. In verschiedenen Krankheitsmodellen sind RIP3-defiziente Tiere geschützt, so z.B. im Rahmen der Ischämie/Reperfusionsschäden, im TNF-vermittelten Schock, im Cisplatin-induzierten akuten Nierenversagen, bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, bei der nekrotisierenden Pankreatitis sowie im Sepsismodell

Signalwege der Nekroptose

In unvorbehandelten Zellen führt die Bindung von Liganden an die Todesrezeptoren zur aktivierung des Caspase 8/cFLIP Heterodimers, welcher Nekroptose durch die Inaktivierung der Deubiquitinylase CYLD unterbindet. In diesem Fall bleiben die Moleküle cIAP1/2 polyubiquitinylert. Parallel stellt der LUBAC die lineare Polyubiquitinylierung von RIP1 sicher. Wird die Caspase 8, der Heterodimer oder der LUBAC jedoch viral oder pharmakologish gehemmt, so wird die Zelltod-verhindernde Ubiquitinmatrix instabil und ermöglicht die Aktivierung von RIP3, welche über eine sog. RHIM Domäne vermittelt wird. Als Folge einer Serie von Phosphorylierungen rekrutiert der Komplex aus RIP1 und RIP3 (das Nekroptosom) das Molekül MLKL. phospho-MLKL vermittelt auf bisher unbekannte Weise die Ruptur der Plasmamembran und zwar volkommen unabhängig von Mitochondrien. Charakteristisch für sämtliche Signalwege der Regulierten Nekrose ist der Verlust der Integrität der Plasmamembran, welcher beispielsweise durch schlichtes mechanisches Einreißen vermittelt warden kann (siehe Foto), und mit der unkontrollierten Freisetzung intrazellulärer Bestandteile in das Interstitium verbunden ist. Dies legt den Grundstein für eine Entzündungsreaktion. Nekroptose oder RN insgesamt wird daher als immunogener Zelltod bezeichnet.

Durch Applikation von Etoposid oder SMAC-mimetics bilden einige Zellen einen 2 MDa großen Komplex aus, welcher aus RIP1, FADD, FLIP und Caspase 8 besteht und parallel in der Lage ist apoptotische und nekroptotische Signalwege zu triggern und als Ripoptosom bezeichnet wird. Die genaue Regulation des Ripoptosoms und des Nekroptosoms ist unverstanden.

AKI = acute kidney injury, IRI = ischemia/reperfusion injury, zVAD = pan-caspase inhibitor, poly-ub = polyubiquitinylation, LUBAC = linear ubiquitin chain assembly complex, RIP1: receptor-interacting protein kinase 1, PGAM5 = Phosphoglycerade mutase 5, MLKL = Mixed-lineage kinase domain like, CYLD = cylindromatosis, cIAP = cellular inhibitor of apoptosis protein, FADD = Fas associated death domain. Aus Linkermann et al., NDT 2012