Cyclophilin-D abhängige Regulierte Nekrose

Ein in den letzten zwei Jahrzehnten gut charakterisierter Proteinkomplex kontrolliert die Permeabilität der mitochondrialen Membranen (MPTP = mitochondrial permeability transition pore). Der Verlust des mitochondrialen Membranpotentials führt zu einer von Cyclophilin D (CypD)-abhänigen Öffnung der MPTP und damit zum Austausch von Soluten zwischen mitochonrialer Matrix und Zytoplasma, der sog. MPT (mitochondrial permeability transition). CypD ist essentieller Bestandteil der MPTP, welche sich in Abwesenheit oder bei pharmakologischer Inhibition von CypD nicht mehr öffnen lässt.

Konsequenzen der Mitochondrial Permeability Transition

Öffnet sich die MPTP repetitiv für wenige Millisekunden, so wird durch einen unverstandenen Mechanismus Cytochrom C, ein Bestandteil der Atmungskette, aus dem mitochondrialen Intermembranraum ins Zytosol freigesetzt. Dieser Prozess ist essentiell zur Ausbildung des Apoptosoms und dem Ablauf der intrinsischen Apoptose.

Persistiert hingegen die MPTP-Öffnung, so kommt es, vermutlich ausgelöst durch den exzessiven Calziumgradienten zwischen Mitochondrien und glattem endoplasmatischem Retikulum, zur mitochondrialen Fragmentation, einem typischen Zeichen von Regulierter Nekrose.

Beide o.gen. Prozesse können in CypD-defizienten Tieren oder nach Applikation des CypD-Inhibitors Cyclosporin A nicht ablaufen. CypD-Defizienz schützt daher in diversen Modellen des PCD vor Zelltod. Die folgende Elektronenmikroskopische Aufnahme zeigt den basolateralen Abschnitt einer renalen Tubuluszelle und verdeutlicht deren hohe Anzahl von Mitochondrien.