Apoptose

Apoptose - Caspase-vermittelter programmierter Zelltod

Das Bild zeigt eine gesunde Zelle (links) und eine Zelle, welche sich in der Spätphase der Apoptose befindet. Dieses komplexe Zelltodprogramm beinhaltet charakteristischerweise die Ausbildung von Annexin V positiven Ausbuchtungen (blebbing), welche wiederum Fresszellen als "eat-me" Signal gelten. Faszinierenderweise ist das Apoptoseprogramm über viele Spezies hinweg konserviert und kann durch Stimulation weniger Oberflächenrezeptoren ausgelöst werden. Zu diesen "Todesrezeptoren" gehören unter anderem der Fas Ligand und der Tumor Nekrose Faktor Rezeptor 1.

Fas Ligand-abhängige Apoptose wird von CD8-positiven Lymphozyten und Natürlichen Killerzellen verwendet, um Virus-befallene Zellen gezielt abzutöten, ohne den Zellinhalt in die Zellzwischenräume gelangen zu lassen. Dies unterscheidet die Apoptose maßgeblich von programmierter Nekrose.  Durch die Expression von hochspezifischen Proteinen, welche den Ablauf der Apoptosekaskade blockieren, haben verschiedene Viren gegen Apoptose Resistenzen entwickelt, beispielsweise durch die Expression von viralen Caspase-Inhibitoren wie dem Protein crmA vom Kuhpockenvirus oder dem Protein M45 des Zytomegalievirus.

Um sich dennoch auch gegen derartig apoptoseresistente Viren zu verteidigen benötigt der Organismus einen weiteren Zelltodsignalweg, welcher in Gegenwart von Caspaseblockern (viral oder chemisch hergestellt), als zweite Verteidigungslinie einspringen kann. Ein solcher Signalweg ist die Nekroptose.

Die Signalwege der Apoptose

Der apoptotische Phänotyp ist durch eine drastische Reduktion des Zellvolumens, Kernkondensation und ein characteristisches Aufblähen (membrane blebbing) der Zelle gekennzeichnet. Diesen Veränderungen liegen zwei Signalwege zugrunde, der intrinsische und der extrinsische apoptotische pathway. Beiden gemeinsam ist die Abhängigkeit von Caspasen. Der extrinische Signalweg ist von der Stimulation sog. Todesrezeptoren abhängig und aktiviert die Caspase 8 im Rahmen der Ausbildung eines todesvermittelnden Membrancomplexes (DISC). Der Caspase 8 Homodimer aktiviert wiederum die Effektorcaspase 3, welche gemeinsam mit den Caspasen 6 und 7 das Apoptoseprogramm ausführt. Caspase 8 kann jedoch auch einen Heterodimer mit dem Molekül cFLIP bilden welcher auf verschiedenen Ebenen die Signalwege der Nekroptose unterbricht. Der intrinsische Signalweg bindet das Mitochondrium ein und führt zur Ausbildung des sog. Apoptosoms. Dieser Signalweg wird nach Stimulation durch DNA-Schäden, übermäßige intrazelluläre Calziumkonzentrationen sowie durch Depletion von Wachstumsfaktoren oder andere Stimuli aktiviert. Der extrinsische und der intrinsische Signalweg sind über das von Caspase 8 aktivierbare Protein Bid miteinander verknüpft.

C = Caspase, FLIP = Flice like inhibitory protein, cyt C = Cytochrom C, SMAC = Second mitochondria-derived activator of caspases, XIAP = X-linked inhibitor of apoptosis protein, tBID = truncated BID. Aus Linkermann et al., NDT 2012.